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    吃1片管5天!20年来全球首款全新机制抗流感病毒药超越达菲,将流感病毒扼杀在摇篮中

    2019-04-04

      2018年年初,有一篇名为《流感下的北京中年》的文章刷爆了社交网络,作者用两万多字记录了在短短一个月内,自己的岳父从一场看似平常的感冒到离世的全过程。一个感冒,怎么就要了命了呢?#24247;?#29420;的感冒确实不至于,但是作者的岳父出?#33267;搜现?#24182;发症——感染性肺炎,这是击垮他的原因所在。 

      作者的岳父其实非常符合流感并发症的高风险人群特征:老人,还有长期的慢性病病史(乙肝)。除此之外,孕妇、儿童、免疫力?#31995;?#30340;人群(?#37038;?#21270;疗、长期类固醇治疗、脾功能障碍等)及病态肥胖患者(BMI40)都属于高风险人群[1] 

      流感的症状和并发症[1] 

      对于并发症高风险或流感症状较?#29616;?#30340;患者,“硬扛”绝不是好的处理方法,及时使用抗病毒药物[2],才是降低并发症和死亡风险的不二法宝。 

      按照作用机制的不同,抗流感病毒药物可以分为三类:金刚烷类、神经氨酸酶抑制剂和CAP依赖性核酸内切酶抑制剂。其中金刚烷类上市最早,但因为广泛耐药已经不再推荐用于治疗或预防流感。 

      另外两类中,以奥司他韦(达菲)为首的神经氨酸酶抑制剂是目前使用最多的药物,而首个CAP依赖性核酸内切酶抑制剂Baloxavir(商品名Xofluza)则是2018年年尾刚刚获得FDA批准上市[3]的新生代力量。 

      病毒侵入细胞过程:膜融合→蛋?#23383;?#22806;壳裂解释放遗传物质RNARNA复制/蛋?#23383;?#21512;成→出芽→从细胞中释放,金刚烷类阻止病毒与细胞的膜融合,神经氨酸酶抑制剂阻止出芽,CAP依赖性核酸内切酶抑制剂阻止病毒RNA复制 

      说起来,被称为“抗流感神药”的奥司他韦上市于1999年,20年“珠玉在前?#20445;?#24819;必,在它之后扛起新一代大旗的Baloxavir一定也不逊于它。作为20年来首款全新机制的抗流感病毒药物,Baloxavir是如何获得FDA青睐的呢? 

      首先从机制上来说,Baloxavir是在非常早期的阶段抑制病毒周期,它也是首个以?#23435;?#26426;制的药物。而且,Baloxavir还有一个特别的地方:半衰期长,吃一次顶5,不像其他的抗病毒药物,一天两次,连续5天。对于奇点糕这种记性差、吃药的时候吃了上顿忘下顿的小同志来说,Baloxavir简直就是救星。 

      虽然吃得少,但是Baloxavir的效果可不差,在临床前阶段,与奥司他韦相比,不管是甲型流感病毒还是乙型流感病毒,它都能更迅速有效地大幅降低病毒滴度(病毒浓度的衡?#24247;?#20301;),让感染了的小鼠保持100%的存活率[4,5]对于曾在2013年时引起了一波关注的禽流感H7N9Baloxavir也有不错的效果[6] 

      感染H7N9病毒后小鼠对照组(黑)、奥司他韦50mg/kg(深蓝)、奥司他韦5mg/kg(浅蓝)、Baloxavir 0.5mg/kg(粉)、Baloxavir 5mg/kg(黄)、Baloxavir 50mg/kg(橙)组存活率随时间变化 

      当然了,这只能算是万里长征的第一步,临床试验的结果才是获批的关键。在最初的I期临床试验中[7],研究人员设计了5个剂量不同的队列,从最少的6mg到最多的80mg,在随访的1-2周时间内,哪怕是最高剂量,志愿者也都表现出了?#24049;?#30340;耐受性,不良?#24405;?#24456;少 

      而且这个研究也在人体内验证了Baloxavir的长半衰期,达到48.9-90.9小时,在所有的剂量组中,服药后72h时,志愿者的血浆药物浓度依然能够保持和刚服药时?#21046;健?/span> 

      在随后的II期和III期临床试验中[8],研究人员首先对比了10mg20mg40mg三种剂?#24247;?/span>Baloxavir和安慰剂治疗的效果,试验选择了年龄在20-64岁之间无高风险因素的成年患者。 

      服药一天之后,差异就显现了出来,Baloxavir组患者的病毒滴度显著降低,发热患者的退热时间也缩短了,40mg组的中位时间为28.9小时,比安慰剂组短了十几个小时[9] 

      除此之外,在试验的主要终点——流感七大症状(?#20154;浴⒀释礎?#22836;痛、鼻塞、感觉发热或寒?#20581;?#32908;肉或关节疼痛、疲劳)的缓解时间方面,Baloxavir也表现得比安慰剂要?#24247;?#22810;。研究人员将缓解时间定义为,从治疗开始?#20132;?#32773;将七项流感相关症状评估为不存在或是减弱到轻微至少21.5小时。 

      在安慰剂组中,患者的中位缓解时间为77.7个小时,而Baloxavir 40mg组仅有49.5个小时,缩短了一天多,即使是最低剂?#24247;?/span>10mg组,也缩短了23个小时。 

      比安慰剂强并不是最终?#24247;模?#19981;弱于?#27688;?#22885;司他韦,那才更有说服力。因此,在III期临床试验中[8],研究人员设计了奥司他韦对照组。这?#25991;?#20837;试验的志愿者的年龄跨度更大,最小年龄降到了12岁。 

      同样以症状缓解时间作为主要终点,Baloxavir依然比安慰?#20102;?#38656;的时间短得多,而与奥司他韦则没有明显差距,这?#24471;鰨?/span>Baloxavir在缓解患者流感症状方面的效果与奥司他韦相比是非?#26377;?#24615;的。 

      不仅如此,研究人员还发现,从给药后第一天开始,Baloxavir组流感病毒滴度的降低幅度明显大于安慰剂和奥司他韦,虽然在后续的几天里被?#33778;劍?#20294;是病毒滴度的快速降低可能有助于传播风险的下降 

      Baloxavir和安慰剂(A)以及Baloxavir和奥司他韦(B)病毒滴度下降速度的对比 

      除了疗效不比奥司他韦差,Baloxavir的安全性数据也不错,在这项试验中,与奥司他韦和安慰剂相比,Baloxavir组的不良?#24405;?#25968;量是最少的 

      所以综合来看,Baloxavir既强于安慰剂,又不比现在应用最广泛的奥司他韦差,而且它与一些常用的慢性病药物均没有药物相互作用。在两项临床试验的结果发表仅一个月之后,FDA就批准了Baloxavir的上市申请,用来治疗12岁及以?#31995;?#20986;现症状不超过48小时的急性单纯性流感患者[3] 

      在此之前,Baloxavir就已经先在日本上市了[10],而?#19968;?#25209;的适应症更加广泛,除了可以用于治疗12岁以?#31995;?#20799;童和成人之外,还可以治疗12岁以下的儿童,这也是基于另一项在日?#31350;?#23637;的针对儿童流感患者III期临床试验的成功。 

     

     

      在应对每年的季节性流感和未知的流感大流行时,抗病毒治疗都是非常重要的。虽然经典抗病毒药物在之后的一段时间内仍然是主力军,但是用了这么久,还是不?#26432;?#20813;的出现了一些耐药病毒株,因此,新的抗病毒药物还是很有必要的,说不定就能打它们一个措手不及。实际上,在体外研究中,研究人员也确实发现了Baloxavir对一些奥司他韦耐药株有效[6,11] 

      另外,在不久前,WHO发布了《2019-2030年全球流感战略》[12],其中也提到了要“开发更好的工具,如疫苗、抗病毒药物和治疗方法”。 

      目前,Baloxavir已在今年2月在香港地区获批上市,除此之外,另外一款靶向mRNA聚合酶的新抗流感病毒药物也在日本获批上市,希望国内的医生和患者们也能早日迎来更多的选择~ 

      

       (来源:奇点网) 

      ?#24944;?#25991;献: 

      [1] Ghebrehewet S, MacPherson P, Ho A. Influenza. BMJ 355: i6258[J]. 2016. 

      [2] https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal) 

      [3] https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm624226.htm 

      [4] Fukao K, Ando Y, Noshi T, et al. Delayed Dosing of S-033188, a Novel Inhibitor of Influenza Virus Cap-dependent Endonuclease, Exhibited Significant Reduction of Viral Titer and Mortality in Mice Infected with Influenza A Virus[C]//Open forum infectious diseases. Oxford University Press, 2017, 4(Suppl 1): S473. 

      [5] Fukao K, Ando Y, Noshi T, et al. One-day oral dosing of S-033188, a novel inhibitor of influenza virus cap-dependent endonuclease, exhibited significant reduction of viral titre and prolonged survival in mice infected with influenza B virus [abstract no. 2175 and poster]. In: 27th European congress of clinical microbiology and infectious diseases (ECCMID). 2017. 

      [6] Taniguchi K, Ando Y, Noshi T, et al. Inhibitory Effect of S-033188, a novel inhibitor of influenza virus cap-dependent endonuclease, against avian influenza A/H7N9 virus in vitro and in vivo[J]. Poster presentation at ESWI, 2017. 

      [7] Koshimichi H, Ishibashi T, Kawaguchi N, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of the novel anti-influenza agent baloxavirmarboxil in healthy adults: phase I study findings[J]. Clinical drug investigation, 2018, 38(12): 1189-1196. 

      [8] Hayden F G, Sugaya N, Hirotsu N, et al. Baloxavirmarboxil for uncomplicated influenza in adults and adolescents[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(10): 913-923. 

      [9] Uehara T, Shishido T, Ishibashi T. S-033188, a small molecule inhibitor of Cap-dependent endonuclease of influenza A and Bvirus, leads to rapid and profound viral load reduction[J]. Options IX for the Control of Influenza, 2016. 

      [10] http://www.publicnow.com/view/7E9FBF87835EEBAC31508CC4E1F96D3D77D54C0A 

      [11] Noshi T, Kitano M, Taniguchi K, et al. In vitro characterization of baloxavir acid, a first-in-class cap-dependent endonuclease inhibitor of the influenza virus polymerase PA subunit[J]. Antiviral research, 2018, 160: 109-117. 

      [12] https://www.who.int/influenza/global_influenza_strategy_2019_2030/en/ 

      链接:https://mp.weixin.qq.com/s/2u64H0YTAmuAQ3x1xKC_oA 

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